神經軸突損傷后，遠離胞體的一側發生漸進性串珠化、碎片化改變，進而崩解并被清除，這一病理過程被稱為沃勒變性。NMNAT2是維持軸突完整性的關鍵蛋白，在神經損傷后快速耗竭而致沃勒變性發生，但在神經元中調控其蛋白降解的具體機制尚不完全清楚。
近日，中國科學院上海有機化學研究所方燕姍團隊，鑒定出FBXO21是介導神經元中NMNAT2泛素化和降解的特異性F-box蛋白和關鍵因子。研究發現，在小鼠背根神經節神經元中，敲低Fbxo21引起NMNAT2蛋白水平升高，并延緩損傷引起的軸突退化。
時間動態分析證明，NMNAT2蛋白在神經元胞體和軸突中、損傷前后的降解速率基本相當，提示NMNAT2降解具有相同的調控機制，而受損軸突中NMNAT2的快速耗竭主要歸因于缺少胞體來源的新生NMNAT2蛋白。無論是在胞體還是軸突、無論是完好還是受損的軸突，FBXO21對NMNAT2蛋白穩定性以及軸突完整性均發揮著重要的調控作用。
變性免疫沉淀和體外泛素化實驗顯示，FBXO21可與SKP1、CUL1和RBX1形成SCFFBXO21E3泛素連接酶復合物，介導NMNAT2的泛素化。SCFFBXO21泛素化NMNAT2中ISTID結構域的賴氨酸155（K155），該位點的泛素化缺陷突變K155R延長NMNAT2半衰期，具有更強的軸突保護作用。將NMNAT1或NMNAT3亞型中的ISTID域替換為NMNAT2的ISTID，導致原本穩定的前兩者蛋白快速降解，而在其中引入K155R突變則可消除此效應。這說明，在進化上，NMNAT2的超短半衰期依賴于ISTID中的K155泛素化，揭示了NMNAT2獨特的蛋白不穩定性的分子結構基礎。
科研團隊構建出Fbxo21敲除小鼠，并發現NMNAT2蛋白水平在該小鼠的神經組織中特異性升高。進而，團隊利用小鼠坐骨神經損傷模型，證實了Fbxo21敲除可在體內延緩受損神經軸突的退化。
上述研究揭示了FBXO21是調控NMNAT2穩定性的關鍵因子，為軸突退化機制提供了新見解。同時，研究鑒定出SCF復合物中決定NMNAT2底物特異性的F-box蛋白FBXO21，為靶向NMNAT2治療神經損傷和神經退化疾病提供了可能的靶點和干預策略。
相關研究成果在線發表在《細胞生物學雜志》（Journal of Cell Biology）上。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院相關項目等的支持。
FBXO21介導NMNAT2泛素化和蛋白降解從而調控軸突退化的機制示意圖
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